Новая мутация MEIOB является причиной азооспермии и остановки мейоза в яичках
Мутация гена MEIOB может быть ассоциирована с необструктивной азооспермией в результате нарушения мейоза.
Вопрос исследования
Есть ли генетические варианты, которые могут быть использованы в клиническом обследовании мужчин с азооспермией?
Краткий ответ
Новая гомозиготная мутация со сдвигом рамки считывания в гене MEIOB была идентифицирована у трёх пациентов с азооспермией из двух разных семей.
Что уже известно
До 1% всех мужчин имеют полное отсутствие сперматозоидов в эякуляте, что известно как азооспермия. Есть очень мало инструментов для определения этиологии азооспермии и вероятности наличия сперматозоидов в яичках. Ген MEIOB кодирует белок, связывающий одноцепочечную ДНК и необходимый для репарации двуцепочечных разрывов во время мейоза. Представляется что MEIOB экспрессируется у человека и мышей только в яичках, а мыши с выключением гена MeioB имеют азооспермию из-за торможения мейоза.
Дизайн, объём и продолжительность исследования
Два брата с необструктивной азооспермией (НОА) подверглись секвенированию целого экзома, за которым последовал всесторонний биоинформатический анализ. Вариации генов-кандидатов далее подвергались скринингу среди бесплодных и фертильных мужчин, а также в общедоступных и локальных референсных базах данных.
Участники / материалы, условия, методы
Это исследование включало 159 бесплодных и 77 фертильных мужчин. Экзомы двух арабских мужчин подверглись полному секвенированию. Кроме того, 213 других мужчин арабской этничности (136 инфертильных и 77 фертильных) прошли скрининг на полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ), так же как и 21 мужчина с НОА другой этнической принадлежности с нарушением функции яичек и остановкой сперматогенеза на этапе сперматоцитов. Все бесплодные мужчины прошли тест на микроделеции Y-хромосомы и мутации гена CFTR. Всесторонний биоинформатический анализ был запланирован для определения мутаций-кандидатов, ассоциированных с азооспермией.
Основные результаты и влияние случайности
Новая гомозиготная мутация со сдвигом рамки считывания в гене MEIOB была идентифицирована у двух братьев арабской этнической принадлежности. Как предполагается, сдвиг рамки считывания приводит к образованию укороченного белка MEIOB, в котором отсутствует C-концевой ДНК-связывающий домен.
ПДРФ-скрининг на мутацию у 157 бесплодных мужчин, включая 112 пациентов арабской этничности с НОА, привёл к обнаружению ещё одного неродственного пациента с такой же гомозиготной мутацией и нарушением функции яичек. Эта мутация не была обнаружена в общедоступных базах данных (n > 160 000) и у 77 мужчин с доказанной фертильностью; её не было и в базе данных местного израильского населения, построенной на секвенировании экзома и генома (n = 500).
Ограничения и причины для осторожности
Пока мы провели скрининг только на две специфичных вероятно патогенных мутации MEIOB в относительно малочисленной локальной когорте. Следовательно, относительная частота мутаций MEIOB при азооспермии должна оцениваться в более крупных и гетерогенных когортах, чтобы определить эффективность скрининга на MEIOB в клиническом диагностическом процессе.
Более широкие выводы из полученных результатов
Относительно высокая частота мутаций в гене MEIOB, вероятно вызывающих НОА, которая была обнаружена в нашей когорте, подтверждает идею о том, что полный скрининг этого гена может быть полезен в обследовании пациентов с НОА.
Финансирование исследования / конфликт интересов
Это исследование было частично поддержано грантом для EA от Европейского исследовательского совета по грантовому соглашению Seventh Framework Programme (FP/2007–2013)/ERC (616088) от Европейского союза. Конфликта интересов нет.
Moran Gershoni, Ron Hauser, Shimi Barda, Ofer Lehavi, Eli Arama, Shmuel Pietrokovski, Sandra E Kleiman,
Human Reproduction, Volume 34, Issue 4, April 2019, Pages 666–671
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez016