Дексаметазон улучшает результаты терапии в доклиническом исследовании с моделированием бактериального эпидидимита у мышей

В эксперименте на мышах применение дексаметазона при остром эпидидимите препятствовало развитию нарушения проходимости придатка яичка.

Вопрос исследования

Может ли дексаметазон смягчить вызывающее бесплодие повреждение ткани хвоста придатка при бактериальном эпидидимите?

Краткий ответ

Дексаметазон в качестве дополнения к антимикробной терапии эффективно уменьшает повреждение ткани придатка яичка, подавляя адаптивный иммунный ответ организма-хозяина.

Что уже известно

Несмотря на эффективную антимикробную терапию, около 40% пациентов с эпидидимитом имеют в дальнейшем субфертильность или инфертильность. Модель эпидидимита у мыши показала, что главным образом именно иммунный ответ организма-хозяина приводит к основному повреждению эпидидимальной ткани и в последующем к проблемам с фертильностью.

Дизайн, объём и продолжительность исследования

Бактериальный эпидидимит был индуцирован у самцов мышей с помощью уропатогенной Escherichia coli (UPEC). Начиная с 3 дня после инфицирования мыши получали левофлоксацин ежедневно (20 мг/кг, всего 12 мышей), дексаметазон (0.5 мг/кг, всего 9 мышей) или их комбинацию (всего 11 мышей) на протяжении 7 дней. Контрольных животных не лечили, т.е. не применяли никакие препараты после инфицирования UPEC (всего 11 мышей). По половине животных в каждой группе были умерщвлены через 10 дней или через 31 день после инфицирования.

Участники / материалы, условия, методы

Моделью индуцированного бактериального эпидидимита послужили взрослые самцы мышей C57BL/6J. В соответствующие контрольные точки (10 или 31 дней после инфицирования) производился забор придатков яичек.

Эффективность антибактериальной терапии оценивалась путём посева гомогената придатка на лизогенную среду в агаре. Гистологически оценивалась общая морфология ткани, степень и характер её повреждения. Количественная ПЦР в реальном времени была использована для оценки уровня локальной транскрипции цитокинов.

Брали кровь и анализировали сыворотку на системные уровни IgG и IgM с помощью ELISA. Кроме того, проводился корреляционный анализ клинических данных и сывороточных уровней IgG и IgM у пациентов с эпидидимитом.

Основные результаты и влияние случайности

Добавление дексаметазона к стандартной антимикробной терапии не ухудшило целостность эпидидимальной ткани. На самом деле, очевидное подавление иммунного ответа и снижение тканевой реакции / повреждения наблюдалось через 10 и 31 дней после инфицирования и комбинированной терапии.

В частности, сохранялась проходимость эпидидимального тракта и оставался возможным транзит сперматозоидов. Напротив, у животных, которым не проводилось лечения или применялся только антибиотик, наблюдалось повреждение эпидидимального тракта и сужение его участков, а сперматозоиды в хвосте придатка отсутствовали.

Учитывая бактериостатический / бактерицидный эффект левофлоксацина (в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии), уровень локальной транскрипции цитокинов был значимым и сопоставимым образом снижен у животных, которые получали только левофлоксацин (P < 0.01) или его комбинацию с дексаметазоном (P < 0.05), по сравнению с UPEC-инфицированными животными, не получавшими лечения.

Интересно, что добавление дексаметазона к антимикробной терапии индуцировало уникальный подавляющий эффект на адаптивный иммунитет, так как системные уровни IgG и IgM, а также уровень универсального T-клеточного маркера CD3 были снижены через 10 и 31 дней после инфицирования.

Ограничения и причины для осторожности

Исследования с оценкой плодовитости для определения влияния комбинированной терапии на фертильность были невозможны, так как у лабораторных животных был перевязан семявыносящий проток (для моделирования эпидидимита).

Более широкие выводы из полученных результатов

Тогда как врождённый иммунитет необходим и задействован в бактериальном клиренсе в острый период, адаптивный иммунитет представляется ответственным за долгосрочную субклиническую иммунологическую активность, которая может негативно повлиять на патогенез бактериального эпидидимита даже после эффективной эрадикации бактерий. У мышей это влияние можно уменьшить путём добавления дексаметазона к терапии. Эта иммунологическая характеристика бактериального эпидидимита демонстрирует схожесть с реакцией Яриша-Герксгеймера, которая известна для других бактериальных инфекций.

Финансирование исследования / конфликт интересов

Это исследование было поддержано грантами от Deutsche Forschungsgemeinschaft, Monash University и медицинского факультета Justus-Liebig University в адрес группы International Research Training Group по теме ‘Molecular pathogenesis of male reproductive disorders’ (GRK 1871). R.W., K.L.L. и M.P.H. были поддержаны грантами National Health and Medical Research Council of Australia (ID1079646, ID1081987, ID1020269 и ID1063843) и Victorian Government’s Operational Infrastructure Support Program. У авторов нет конфликта интересов.

Britta Klein, Swapnila Pant, Sudhanshu Bhushan, Julia Kautz, Carsten Rudat, Andreas Kispert, Adrian Pilatz, Rukmali Wijayarathna, Ralf Middendorff, Kate L Loveland, Mark P Hedger, Andreas Meinhardt

Human Reproduction, Volume 34, Issue 7, July 2019, Pages 1195–1205

DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez073