В эксперименте на мышах применение дексаметазона при остром эпидидимите препятствовало развитию нарушения проходимости придатка яичка.
Может ли дексаметазон смягчить вызывающее бесплодие повреждение ткани хвоста придатка при бактериальном эпидидимите?
Дексаметазон в качестве дополнения к антимикробной терапии эффективно уменьшает повреждение ткани придатка яичка, подавляя адаптивный иммунный ответ организма-хозяина.
Несмотря на эффективную антимикробную терапию, около 40% пациентов с эпидидимитом имеют в дальнейшем субфертильность или инфертильность. Модель эпидидимита у мыши показала, что главным образом именно иммунный ответ организма-хозяина приводит к основному повреждению эпидидимальной ткани и в последующем к проблемам с фертильностью.
Бактериальный эпидидимит был индуцирован у самцов мышей с помощью уропатогенной Escherichia coli (UPEC). Начиная с 3 дня после инфицирования мыши получали левофлоксацин ежедневно (20 мг/кг, всего 12 мышей), дексаметазон (0.5 мг/кг, всего 9 мышей) или их комбинацию (всего 11 мышей) на протяжении 7 дней. Контрольных животных не лечили, т.е. не применяли никакие препараты после инфицирования UPEC (всего 11 мышей). По половине животных в каждой группе были умерщвлены через 10 дней или через 31 день после инфицирования.
Моделью индуцированного бактериального эпидидимита послужили взрослые самцы мышей C57BL/6J. В соответствующие контрольные точки (10 или 31 дней после инфицирования) производился забор придатков яичек.
Эффективность антибактериальной терапии оценивалась путём посева гомогената придатка на лизогенную среду в агаре. Гистологически оценивалась общая морфология ткани, степень и характер её повреждения. Количественная ПЦР в реальном времени была использована для оценки уровня локальной транскрипции цитокинов.
Брали кровь и анализировали сыворотку на системные уровни IgG и IgM с помощью ELISA. Кроме того, проводился корреляционный анализ клинических данных и сывороточных уровней IgG и IgM у пациентов с эпидидимитом.
Добавление дексаметазона к стандартной антимикробной терапии не ухудшило целостность эпидидимальной ткани. На самом деле, очевидное подавление иммунного ответа и снижение тканевой реакции / повреждения наблюдалось через 10 и 31 дней после инфицирования и комбинированной терапии.
В частности, сохранялась проходимость эпидидимального тракта и оставался возможным транзит сперматозоидов. Напротив, у животных, которым не проводилось лечения или применялся только антибиотик, наблюдалось повреждение эпидидимального тракта и сужение его участков, а сперматозоиды в хвосте придатка отсутствовали.
Учитывая бактериостатический / бактерицидный эффект левофлоксацина (в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии), уровень локальной транскрипции цитокинов был значимым и сопоставимым образом снижен у животных, которые получали только левофлоксацин (P < 0.01) или его комбинацию с дексаметазоном (P < 0.05), по сравнению с UPEC-инфицированными животными, не получавшими лечения.
Интересно, что добавление дексаметазона к антимикробной терапии индуцировало уникальный подавляющий эффект на адаптивный иммунитет, так как системные уровни IgG и IgM, а также уровень универсального T-клеточного маркера CD3 были снижены через 10 и 31 дней после инфицирования.
Исследования с оценкой плодовитости для определения влияния комбинированной терапии на фертильность были невозможны, так как у лабораторных животных был перевязан семявыносящий проток (для моделирования эпидидимита).
Более широкие выводы из полученных результатов
Тогда как врождённый иммунитет необходим и задействован в бактериальном клиренсе в острый период, адаптивный иммунитет представляется ответственным за долгосрочную субклиническую иммунологическую активность, которая может негативно повлиять на патогенез бактериального эпидидимита даже после эффективной эрадикации бактерий. У мышей это влияние можно уменьшить путём добавления дексаметазона к терапии. Эта иммунологическая характеристика бактериального эпидидимита демонстрирует схожесть с реакцией Яриша-Герксгеймера, которая известна для других бактериальных инфекций.
Это исследование было поддержано грантами от Deutsche Forschungsgemeinschaft, Monash University и медицинского факультета Justus-Liebig University в адрес группы International Research Training Group по теме ‘Molecular pathogenesis of male reproductive disorders’ (GRK 1871). R.W., K.L.L. и M.P.H. были поддержаны грантами National Health and Medical Research Council of Australia (ID1079646, ID1081987, ID1020269 и ID1063843) и Victorian Government’s Operational Infrastructure Support Program. У авторов нет конфликта интересов.
Britta Klein, Swapnila Pant, Sudhanshu Bhushan, Julia Kautz, Carsten Rudat, Andreas Kispert, Adrian Pilatz, Rukmali Wijayarathna, Ralf Middendorff, Kate L Loveland, Mark P Hedger, Andreas Meinhardt
Human Reproduction, Volume 34, Issue 7, July 2019, Pages 1195–1205
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dez073