Мононуклеотидные полиморфизмы генов HAAO и IRX6 как факторы риска гипоспадии
Японские учёные выявили несколько генов, определяющих предрасположенность к гипоспадии.
Цель исследования
Мы изучили ассоциацию между гипоспадией и 17 локусами предрасположенности, ранее выявленными в европейском исследовании с ананлизом целого генома, в когорте пациентов из Японии. Мы также изучили экспрессию генов-кандидатов в мышиных эмбрионах мужского пола, чтобы определить возможные механизмы развития этого заболевания.
Материалы и методы
Мы включили 169 пациентов-японцев (средний возраст на момент операции – 3.7 лет), подвергшихся хирургическому лечению гипоспадии. Генотипирование 17 мононуклеотидных полиморфизмов было выполнено с использованием инвазивной тест-системы для мультиплексной полимеразной цепной реакции. Мы также выполнили гибридизацию in situ для того, чтобы определить, экспрессируются ли гены-кандидаты в мужском генитальном бугорке во время эмбрионального развития наружных гениталий у мышей.
Результаты
Мононуклеотидный полиморфизм rs3816183 в HAAO был значимо ассоциирован с предрасположенностью к гипоспадии в общем (p = 0.0019), к дистальной / средней гипоспадии (p = 0.0283) и проксимальной гипоспадии (p = 0.0226), а мононуклеотидный полиморфизм rs6499755 в IRX6 демонстрировал ассоциацию с предрасположенностью к дистальной / средней гипоспадии (p = 0.0472).
В мышиных эмбрионах не было значимой up-регуляции экспрессии HAAO в развивающихся мужских наружных гениталиях. IRX3 и IRX5, которые связаны с IRX6 в кластере IRXB, были экспрессированы в мезенхиме, удалённой от эпителия уретральной площадки во время критического периода маскулинизации эмбриона. IRX6 был экспрессирован в эпителии эктодермы и демонстрировал выраженную экспрессию в дорсальной эктодерме без экспрессии в вентральной эктодерме, прилегающей к уретральной пластинке в тот же период.
Заключение
Генетические вариации HAAO и IRX6 влияют на предрасположенность к гипоспадии в японской популяции. Нужны дальнейшие исследования для того, чтобы прояснить механизм, посредством которого различные вариации этих генов вносят свой вклад в патогенез гипоспадии.
Single Nucleotide Polymorphisms of HAAO and IRX6 Genes as Risk Factors for Hypospadias
Авторы: Yoshiyuki Kojima, Tomoyuki Koguchi, Kentaro Mizuno, Yuichi Sato, Seiji Hoshi, Junya Hata, Hidenori Nishio, Daiki Hashimoto, Shoko Matsushita, Kentaro Suzuki, Shinichi Miyagawa, Chi Chung Hui, Chizu Tanikawa, Yoshimori Murakami, Gen Yamada, Yutaro Hayashi, Koichi Matsuda
Journal of Urology, February 2019, Volume 201, Issue 2, Pages 386–392
DOI: 10.1016/j.juro.2018.07.050