Фактор V Лейдена связан с увеличенным количеством сперматозоидов

Во­прос ис­сле­до­вания:

Свя­за­на ли му­та­ция фак­то­ра V Лей­де­на (FVL) при тром­бо­фи­лии с уве­ли­че­ни­ем об­ще­го ко­ли­че­ства спер­ма­то­зоидов?

Крат­кий ответ:

Но­си­те­ли FVL име­ют бо­лее вы­со­кое об­щее ко­ли­че­ство спер­ма­то­зо­и­дов, чем не яв­ля­ю­щи­е­ся но­си­те­ля­ми FVL, что не мо­жет быть объ­яс­не­но ге­не­ти­че­ской сцеп­лен­но­стью или на­блю­де­ни­я­ми за мо­де­лью мы­ши с FVL.

Что уже из­вестно:

FVL име­ет вы­со­кую рас­про­стра­нен­ность сре­ди ев­ро­пео­и­дов, несмот­ря на его небла­го­при­ят­ное вли­я­ние на здо­ро­вье. Бы­ло по­ка­за­но, что его но­си­те­ли име­ют бо­лее вы­со­кую пло­до­ви­тость, что мо­жет ча­стич­но объ­яс­нить этот эво­лю­ци­он­ный па­радокс.

Ди­зайн, объ­ем и про­дол­жи­тель­ность ис­сле­до­вания:

Мы опре­де­ли­ли ста­тус FVL в двух сплош­ных ко­гор­тах (гол­ланд­ская, n = 627; дат­ская, n = 854) муж­чин без из­вест­ных при­чин спер­ма­то­ген­ной недо­ста­точ­но­сти и вы­пол­ни­ли ме­та-ана­лиз ин­ди­ви­ду­аль­ных дан­ных па­ци­ен­тов в этих двух ко­гор­тах вме­сте с од­ной ра­нее опуб­ли­ко­ван­ной ко­гор­той (гол­ланд­ская, n = 908). Мы изу­чи­ли воз­мож­ные био­ло­ги­че­ские ос­но­вы свя­зи меж­ду ко­ли­че­ством спер­ма­то­зо­и­дов и FVL с ис­поль­зо­ва­ни­ем мо­де­лей FVL -мы­шей и ис­сле­до­ва­ни­ем сцеп­лен­но­сти генов.

Участ­ни­ки / ма­те­ри­а­лы, усло­вия, методы:

Участ­ни­ка­ми бы­ли муж­чи­ны из суб­фер­тиль­ных пар (две гол­ланд­ские ко­гор­ты) и мо­ло­дые лю­ди из об­щей по­пуля­ции (дат­ская ко­гор­та): ча­сто­та но­си­тель­ства FVL со­став­ля­ла 4.0%, 4.6% и 7.3% со­от­вет­ствен­но. Бы­ли раз­ли­чия в ча­сто­те ку­ре­ния, вре­ме­ни воз­дер­жа­ния и воз­расте меж­ду ко­гор­та­ми. Мы внес­ли по­прав­ку по этим раз­ли­чи­ям в пер­вич­ном ана­ли­зе, ко­то­рый со­сто­ял из сме­шан­ной мо­де­ли ли­ней­ных эф­фек­тов, так­же вклю­ча­ю­щей необъ­ек­тив­ные раз­ли­чия меж­ду по­пуля­ци­я­ми. В об­ще­до­ступ­ных дан­ных о га­п­ло­ти­пе лю­дей ев­ро­пей­ско­го про­ис­хож­де­ния мы ис­сле­до­ва­ли нерав­но­вес­ность сцеп­ле­ния FVL со все­ми из­вест­ны­ми мо­но­нук­лео­тид­ны­ми по­ли­мор­физ­ма­ми в зоне 1.5 МБ во­круг ге­на F5 с по­ро­го­вым зна­че­ни­ем R2, рав­ным 0.8. Мы се­кве­ни­ро­ва­ли эк­зо­ны че­ты­рёх ге­нов-кан­ди­да­тов, пред­по­ло­жи­тель­но сцеп­лен­ных с FVL, в под­груп­пе но­си­те­лей FVL с край­ни­ми зна­че­ни­я­ми ко­ли­че­ства спер­ма­то­зо­и­дов. Ис­сле­до­ва­ния на жи­вот­ных про­во­ди­лись на не спа­ри­вав­ших­ся 15-18-недель­ных мы­шах C57BL/J6, ге­те­ро­зи­гот­ных и го­мо­зи­гот­ных по FVL, и мы­шах ди­ко­го ти­па. Мы срав­ни­ли па­ра­мет­ры спер­ма­то­ге­не­за (нор­ма­ли­зо­ван­ный вес внут­рен­них ге­ни­та­лий, со­дер­жа­ние спер­ма­то­зо­и­дов в при­дат­ках яи­чек и по­движ­ность спер­ма­то­зо­и­дов) меж­ду мы­ша­ми с FVL и мы­ша­ми ди­ко­го типа.

Ос­нов­ные ре­зуль­та­ты и вли­я­ние слу­чай­ности:

Лю­ди, яв­ля­ю­щи­е­ся но­си­те­ля­ми FVL, име­ют бо­лее вы­со­кое об­щее ко­ли­че­ство спер­ма­то­зо­и­дов, чем не яв­ля­ю­щи­е­ся но­си­те­ля­ми, с скор­рек­ти­ро­ван­ной сред­ней раз­ни­цей, рав­ной 31 × 106 (95% ДИ 0.2–61.7, P = 0.048). Мы­ши с му­та­ци­ей FVL не име­ют уси­лен­но­го спер­ма­то­ге­не­за по срав­не­нию с мы­ша­ми ди­ко­го ти­па. Ни один из изу­чен­ных по­ли­мор­физ­мов не был свя­зан с нерав­но­вес­но­стью сцеп­ле­ния как в об­ще­до­ступ­ных ба­зах дан­ных, так и в под­груп­пе но­си­те­лей FVL с чрез­вы­чай­но вы­со­ким ко­ли­че­ством спер­ма­то­зоидов.

Огра­ни­че­ния, при­чи­ны для осто­рож­ности:

Раз­ни­цу в об­щем ко­ли­че­стве спер­ма­то­зо­и­дов сле­ду­ет под­твер­дить в дру­гих ко­горт­ных ис­сле­до­ва­ни­ях. Од­на­ко об­на­ру­же­ние бо­лее вы­со­ко­го ко­ли­че­ства спер­ма­то­зо­и­дов у но­си­те­лей бы­ло по­сле­до­ва­тель­ным, без ге­те­ро­ген­но­сти меж­ду ко­гор­та­ми. От­сут­ствие вли­я­ния FVL у мы­шей поз­во­ля­ет пред­по­ло­жить, что пря­мой при­чин­но-след­ствен­ной свя­зи тут нет. Уси­лия по изу­че­нию ге­не­ти­че­ско­го сцеп­ле­ния не ис­клю­ча­ют, что эта связь яв­ля­ет­ся от­ра­же­ни­ем сов­мест­но­го на­сле­до­ва­ния FVL с неизу­чен­ным при­чин­ным по­ли­мор­физмом.

Бо­лее ши­ро­кие вы­во­ды из по­лу­чен­ных ре­зуль­татов:

Вы­со­кое ко­ли­че­ство спер­ма­то­зо­и­дов у муж­чин-но­си­те­лей FVL спо­соб­ству­ет по­ни­ма­нию вы­со­кой рас­про­стра­нён­но­сти этой небла­го­при­ят­ной в дру­гих от­но­ше­ни­ях му­та­ции. По­лу­чен­ные ре­зуль­та­ты мо­гут за­дать на­прав­ле­ние для бу­ду­щих ис­сле­до­ва­ний по муж­ской фер­тиль­ности.

Финан­си­ро­ва­ние ис­сле­до­ва­ния / кон­фликт ин­те­ресов:

Нет кон­флик­та ин­те­ре­сов. Ис­сле­до­ва­ния про­во­ди­лись при финан­со­вой под­держ­ке Ни­дер­ланд­ской ор­га­ни­за­ции на­уч­ных ис­сле­до­ва­ний (NWO, грант ин­но­ва­ци­он­ных ис­сле­до­ва­ний VIDI 016.126.364, при­суж­дён­ный С. Мид­дель­дор­пу). Дат­ская ко­гор­та бы­ла под­дер­жа­на Ин­но­ва­ци­он­ным фон­дом Да­нии (InnovationsFonden, грант № 14-2013-4), Дат­ским ми­ни­стер­ством здра­во­охра­не­ния и Дат­ским агент­ством по охране окру­жа­ю­щей среды.

Клю­че­вые сло­ва:

фак­тор V Лей­де­на, про­тром­би­но­вая му­та­ция G20210A, тром­бо­фи­лия, муж­ская фер­тиль­ность, чис­ло спер­ма­то­зо­и­дов, спер­ма­то­ге­нез, эво­люция.
Factor V Leiden is associated with increased sperm count

Авторы: T E van Mens, U N Joensen, Z Bochdanovits, A Takizawa, J Peter,N Jørgensen, P B Szecsi,J C M Meijers,H Weiler, E Rajpert-De Meyts
Department of Vascular Medicine, Academic Medical Center, Meibergdreef 9, 1105AZ, Amsterdam, the Netherlands
Blood Research Institute, Blood Center of Wisconsin, 8727 W Watertown Plank Rd, Milwaukee, WI 53213, USA
Human Reproduction, Volume 32, Issue 11, 1 November 2017, Pages 2332–2339
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex287
Ан­но­тация:
Вы­со­кая рас­про­стра­нён­ность небла­го­при­ят­ной му­та­ции FVL, про­во­ци­ру­ю­щей тром­бо­фи­лию, объ­яс­ня­ет­ся тем, что её но­си­те­ли име­ют, по всей ви­ди­мо­сти, бо­лее ак­тив­ный спер­ма­то­генез.