При эндометриозе и раке эндометрия два гена действуют сообща, способствуя миграции клеток
Согласно исследованию на мышах и человеческой ткани, опубликованному в Nature Communications, две хорошо известные мутации генов работают в тандеме, позволяя клеткам эндометрия мигрировать за пределы органа — явление, характерное для таких заболеваний, как эндометриоз и рак эндометрия.
Годами было известно, что два гена, ARID1A и PIK3CA, связаны с заболеваниями, но до сих пор было неизвестно, каким образом. Эндометриоз — болезненное состояние, вызванное ростом эндометриальной ткани на органах за пределами матки — и рак эндометрия «тесно связаны», отмечает Рональд Чендлер, биолог-репродуктолог из Мичиганского государственного университета и старший автор исследования. В обоих случаях клетки эндометрия мигрируют из своего обычного месторасположения — эпителия, выстилающего матку.
«Женщины с эндометриозом подвергаются более высокому риску развития таких заболеваний, как рак эндометрия и рак яичников», — утверждает Чендлер. «Но мы обнаружили, что именно этот очень специфический процесс клеточной инвазии действительно важен для распространения этих аномальных клеток эндометрия.»
Результаты исследования имеют «огромную важность для выявления пациентов с еще большим риском развития прогрессирующего заболевания», — утверждает Эми Дуайер, изучающая биологию рака в Университете Миннесоты, в своем электронном письме изданию The Scientist.
ARID1A имеет мутации у 25-40 процентов пациентов с раком эндометрия и более чем у 10 процентов пациентов с эндометриозом. Известно, что он является главным регулятором экспрессии генов, и при нормальном функционировании он считается супрессором опухоли. Согласно данным Атласа генома рака (TCGA), 61 процент пациентов, имеющих мутацию в ARID1A, также имеют мутацию в PIK3CA.
Чтобы лучше понять, как именно эти гены влияют на развитие рака эндометрия, Чендлер и его команда создали 49 геномодифицированных мышей с экспрессией различного количества генов.
«Мы в основном воссоздали у мышей те же мутации, которые встречаются у людей, а затем стали выяснять, достаточно ли этих мутаций для возникновения рака», — рассказывает Чендлер.
Исследователи обследовали мышей на наличие признаков заболевания, включая вагинальное кровотечение и опухоли, и обнаружили, что только мыши, которые экспрессировали как мутацию ARID1A, так и мутацию PIK3CA, обладали данными признаками заболевания.
Затем исследователи использовали человеческую ткань in vitro, с целью исследования того, как эти мутации непосредственно влияют на эпителиальные клетки. Они обнаружили, что мутация ARID1A приводила к эпителио-мезенхимальному переходу — процессу, при котором эпителиальные клетки возвращаются в менее дифференцированное состояние, в котором они не привязаны к своему местонахождению в матке. Данный переход имеет место и в нормальном развитии, но в несоответствующих обстоятельствах он также может привести к развитию рака. Тем не менее, этого было недостаточно, чтобы вызвать развитие опухоли.
Проблема возникла тогда, когда мутация PIK3CA уберегла от перехода некоторые, но не все, эпителиальные клетки, что привело к частичному эпителио-мезенхимальному переходу. Частичный переход — это явление, которое лежит в основе способности клеток метастазировать в виде эпителиальных листов, которые, как известно, лучше, чем одиночные клетки, проникают вглубь ткани.
«По отдельности эти две мутации были связаны со злокачественными новообразованиями, но эта статья уникальна в том, что помогает установить влияние сопутствующих мутаций», — утверждает в электронном письме Брэдли Корр, гинеколог-онколог Университета Колорадо.
«Они оба задействованы в инвазивности, и они участвуют в ней немного по-разному. Конечным результатом является процесс трансформации, который приводит к тому, что клетки могут перемещаться в виде кластеров в других частях тела», что характерно как для доброкачественных заболеваний, таких как эндометриоз, так и для злокачественных опухолей эндометрия, — утверждает Чендлер.
Поскольку клеточная инвазия задействована в обоих типах заболеваний, исследователи до сих пор не знают, почему у некоторых пациентов с мутациями развивается рак, а у других — нет. «Если эти мутации присутствуют при различных заболеваниях, — поясняет Чендлер, — это говорит нам о том, что одни мутации сами по себе не являются причиной болезни, и это должно быть что-то другое.»
Константин Закашанский, гинеколог-онколог госпиталя Маунт-Синай, утверждает, что «ценность этой статьи заключается в том, что она действительно раскрывает этот сложный механизм, и как только мы узнаем, каким образом это вызывает рак, можно начать использовать эти гены в качестве терапевтической мишени, в надежде обратить процесс вспять или предотвратить рак у тех, кто находится в группе риска».
EMMA YASINSKI