Индуцированное воспалением увеличение простаты и пролиферация эпителиальных клеток простаты снижаются антагонистами соматотропин-рилизинг-гормона (СРГ) через подавление эпителиально-мезенхимального перехода

Ан­но­тация

Ан­та­го­ни­сты со­ма­то­тро­пин-ри­ли­зинг-гор­мо­на мо­гут тор­мо­зить рост про­ста­ты и по­тен­ци­аль­но ока­зы­вать ле­чеб­ный эф­фект при ДГПЖ и про­статите.

MP17-03 INFLAMMATION-INDUCED PROSTATIC ENLARGEMENT AND PROLIFERATION OF PROSTATE EPITHELIAL CELLS IS REDUCED BY GROWTH HORMONE-RELEASING HORMONE (GHRH) ANTAGONISTS THROUGH THE INHIBITION OF EPITHELIAL-TO-MESENCHYMAL TRANSITION

Вве­де­ние и цели

Па­то­ге­нез доб­ро­ка­че­ствен­ной ги­пер­пла­зии пред­ста­тель­ной же­ле­зы (ДГПЖ) был ас­со­ци­и­ро­ван с раз­лич­ны­ми фак­то­ра­ми, вклю­чая гор­мо­наль­ный дис­ба­ланс, ин­ду­ци­ро­ван­ную вос­па­ле­ни­ем про­ли­фе­ра­цию кле­ток и эпи­те­ли­аль­но-ме­зен­хи­маль­ный пе­ре­ход (EMT). Мы ра­нее про­де­мон­стри­ро­ва­ли, что про­ста­ти­че­ский СРГ и его ре­цеп­то­ры up-ре­гу­ли­ро­ва­ны в кры­си­ной мо­де­ли с те­сто­сте­рон-ин­ду­ци­ро­ван­ной ДГПЖ, а ан­та­го­ни­сты СРГ по­дав­ля­ют уро­вень про­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов. Ос­но­вы­ва­ясь на этих ре­зуль­та­тах, мы изу­чи­ли роль СРГ в ин­ду­ци­ро­ван­ной вос­па­ле­ни­ем про­ли­фе­ра­ции эпи­те­ли­аль­ных кле­ток про­ста­ты и уве­ли­че­нии про­ста­ты при экс­пе­ри­мен­таль­ном ауто­им­мун­ном про­статите.

Методы

Ауто­им­мун­ное вос­па­ле­ние в про­ста­те мы­шей Balb/c бы­ло ин­ду­ци­ро­ва­но с по­мо­щью под­кож­ной инъ­ек­ции го­мо­ге­ни­зи­ро­ван­ной тка­ни сам­цов крыс. Из­ме­не­ния объ­ё­ма про­ста­ты из­ме­ря­лись с по­мо­щью уль­тра­со­но­гра­фи­че­ской си­сте­мы VEVO^® 1100. Бы­ли ис­поль­зо­ва­ны че­ло­ве­че­ские клет­ки BPH-1 и пер­вич­ные эпи­те­ли­аль­ные клет­ки про­ста­ты в трёх­мер­ных куль­ту­рах в мат­рич­ном ге­ле; бы­ли из­ме­ре­ны сред­ние диа­мет­ры сфер. Хро­ни­че­ское вос­па­ле­ние си­му­ли­ро­ва­ли пу­тём об­ра­бот­ки кле­ток THP-1 мак­ро­фаг-кон­ди­ци­о­ни­ро­ван­ной сре­дой или Il-17A, то­гда как EMT за­пус­ка­лось пеп­ти­да­ми TGF-β1 или TGF-β2. Роль сек­ре­ти­ро­ван­но­го СРГ при ин­ду­ци­ро­ван­ной вос­па­ле­ни­ем про­ли­фе­ра­ции опре­де­ля­лась с ис­поль­зо­ва­ни­ем ан­та­го­ни­стов СРГ, раз­ра­бо­тан­ных в на­шей ла­бо­ра­то­рии. Из­ме­не­ния уров­ней бел­ков опре­де­ля­лись с по­мо­щью ве­стерн-блот­тинга.

Ре­зультаты

Экс­пе­ри­мен­таль­ный ауто­им­мун­ный про­ста­тит по­вы­шал объ­ём вен­траль­ной про­ста­ты на 92% на 8 неде­ле по срав­не­нию с кон­троль­ны­ми осо­бя­ми (p < 0.001). Еже­днев­ная те­ра­пия СРГ-ан­та­го­ни­ста­ми на про­тя­же­нии 1 ме­ся­ца вы­зы­ва­ла зна­чи­мое умень­ше­ние объ­ё­ма про­ста­ты на 48%. Мак­ро­фаг-кон­ди­ци­о­ни­ро­ван­ная сре­да ин­ду­ци­ро­ва­ла уве­ли­че­ние сред­не­го диа­мет­ра кле­ток на 26% (p < 0.001) и уве­ли­че­ние экс­прес­сии ме­зен­хи­маль­ных мар­ке­ров. Экс­прес­сия мРНК и бел­ка СРГ бы­ла зна­чи­тель­но по­вы­ше­на при дей­ствии мак­ро­фаг-кон­ди­ци­о­ни­ро­ван­ной сре­ды. Ан­та­го­нист СРГ сни­жал ин­ду­ци­ро­ван­ное вос­па­ле­ни­ем и TGF-β2 уве­ли­че­ние диа­мет­ра на 64% (p < 0.01) и на 67% (p < 0.001) со­от­вет­ствен­но, и сни­жал экс­прес­сию n-кад­ге­ри­на. Сти­му­ли­ру­ю­щий эф­фект TGF-β2 устра­нял­ся при тор­мо­же­нии экс­прес­сии ре­цеп­то­ра к СРГ пу­тём ста­биль­ной транс­фек­ции shRNA. Сти­му­ля­ция пер­вич­ных эпи­те­ли­аль­ных кле­ток с по­мо­щью IL-17A так­же зна­чи­тель­но сни­жа­лась ан­та­го­ни­ста­ми СРГ.

За­клю­чение

На­ши ре­зуль­та­ты по­ка­зы­ва­ют, что СРГ яв­ля­ет­ся клю­че­вым фак­то­ром в уве­ли­че­нии про­ста­ты, ас­со­ци­и­ро­ван­ном с вос­па­ле­ни­ем, и EMT, и что ан­та­го­ни­сты СРГ име­ют по­ло­жи­тель­ный эф­фект при хро­ни­че­ском про­ста­ти­те и ДГПЖ.

Авторы: Petra Popovics, Andrew Schally, Luis Salgueiro, Krisztina Kovacs, Ferenc Rick, Miami, FL
Журнал: The Journal of Urology, April 2017, Volume 197, Issue 4, Supplement, Page e212
DOI