Валидация и применение инновационного интегрированного метода генетического скрининга в когорте из 1112 мужчин с идиопатической азооспермией или тяжёлой олигозооспермией

Резюме

Мик­ро­де­ле­ции Y-хро­мо­со­мы (YCM), син­дром Кляйн­фель­те­ра (47,XXY) и му­та­ции CFTR яв­ля­ют­ся из­вест­ны­ми ге­не­ти­че­ски­ми при­чи­на­ми тя­жё­ло­го муж­ско­го бес­пло­дия, но боль­шин­ство слу­ча­ев оста­ют­ся идио­па­ти­че­ски­ми. Здесь мы опи­сы­ва­ем ин­но­ва­ци­он­ный ме­тод с ис­поль­зо­ва­ни­ем мо­но­мо­ле­ку­ляр­ных зон­дов мо­ле­ку­ляр­ной ин­вер­сии (smMIP) для скри­нин­га сре­ди бес­плод­ных муж­чин на пред­мет му­та­ций и ва­ри­а­ций ко­ли­че­ства ко­пий с по­ра­же­ни­ем из­вест­ных ге­нов за­боле­ва­ний. Мы раз­ра­бо­та­ли на­бор из 4525 smMIP, на­це­лен­ных на ко­ди­ру­ю­щие ре­ги­о­ны ге­нов, ко­то­рые от­но­сят­ся к при­чи­нам (n = 6) муж­ско­го бес­пло­дия, или яв­ля­ют­ся ге­на­ми-кан­ди­да­та­ми (n = 101). По­сле экс­тен­сив­ной ва­ли­да­ции мы про­ве­ли скри­нинг у 1112 муж­чин с идио­па­ти­че­ским бес­пло­ди­ем с необ­струк­тив­ной азоос­пер­ми­ей или тя­жё­лой оли­го­зоос­пер­ми­ей. В до­пол­не­ние к пя­ти хро­мо­сом­ным YCM и ше­сти дру­гим хро­мо­сом­ным ано­ма­ли­ям, мы иден­ти­фи­ци­ро­ва­ли пять па­ци­ен­тов с ред­ки­ми ре­цес­сив­ны­ми му­та­ци­я­ми в CFTR, а так­же па­ци­ен­та с ред­кой ге­те­ро­зи­гот­ной му­та­ци­ей со сдви­гом рам­ки счи­ты­ва­ния в SYCP3, ко­то­рые мо­гут иметь кли­ни­че­ское зна­че­ние. Это при­во­дит к опре­де­ле­нию ге­не­ти­че­ско­го ди­а­гно­за у 11–17 па­ци­ен­тов (1%—1.5%), и эта до­ля мо­жет зна­чи­тель­но воз­рас­ти, ко­гда боль­ше ге­нов бу­дут с уве­рен­но­стью свя­за­ны с муж­ским бес­пло­ди­ем. В за­вер­ше­ние, мы раз­ра­бо­та­ли гиб­кий и рас­ши­ря­е­мый ме­тод на­дёж­но­го вы­яв­ле­ния ге­не­ти­че­ских при­чин муж­ско­го бес­пло­дия. Этот тест уточ­ня­ет вы­яв­ле­ние раз­лич­ных ви­дов ге­не­ти­че­ских ва­ри­а­ций па­рал­лель­но с по­вы­ше­ни­ем ди­а­гно­сти­че­ской ре­зуль­та­тив­но­сти и точ­но­сти вы­яв­ле­ния с той же или мень­шей сто­и­мо­стью по срав­не­нию с при­ме­ня­е­мы­ми сей­час ме­тодами.

Ан­но­тация:

Но­вый ме­тод ди­а­гно­сти­ки на ос­но­ве мо­ле­ку­ляр­ной ин­вер­сии поз­во­ля­ет вы­яв­лять бо­лее 100 ге­не­ти­че­ских му­та­ций, ас­со­ци­и­ро­ван­ных с бес­пло­ди­ем у мужчин.
Validation and application of a novel integrated genetic screening method to a cohort of 1,112 men with idiopathic azoospermia or severe oligozoospermia

Авторы: Manon S. Oud, Liliana Ramos, Moira K. O’Bryan, Robert I. McLachlan, Özlem Okutman, Stephane Viville, Petra F. de Vries, Dominique F.C.M. Smeets, Dorien Lugtenberg, Jayne Y. Hehir-Kwa, Christian Gilissen, Maartje van de Vorst, Lisenka E.L.M. Vissers, Alexander Hoischen, Aukje M. Meijerink, Kathrin Fleischer, Joris A. Veltman, Michiel J. Noordam
Department of Human Genetics, Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboudumc, Nijmegen, The Netherlands
Журнал: Human Mutation, Volume 38, Issue 11, November 2017, Pages 1592–1605
DOI: 10.1002/humu.23312
Оригинал