Биаллельные мутации CFAP43 и CFAP44 вызывают мужское бесплодие с множественными морфологическими аномалиями жгутиков сперматозоидов

Резюме

По­движ­ность спер­ма­то­зо­и­дов жиз­нен­но важ­на для ре­про­дук­ции че­ло­ве­ка. Маль­фор­ма­ции жгу­ти­ков спер­ма­то­зо­и­дов мо­гут вы­зы­вать муж­ское бес­пло­дие. Муж­чи­ны с мно­же­ствен­ны­ми мор­фо­ло­ги­че­ски­ми ано­ма­ли­я­ми жгу­ти­ков (ММАЖ) име­ют ано­маль­ные спер­ма­то­зо­и­ды с от­сут­ству­ю­щи­ми, ко­рот­ки­ми, коль­це­вид­ны­ми, изо­гну­ты­ми и/или непра­виль­но­го ка­либ­ра жгу­ти­ка­ми, ко­то­рые на­ру­ша­ют по­движ­ность спер­ма­то­зо­и­дов. Из­вест­ные ММАЖ-ас­со­ци­и­ро­ван­ные ге­ны че­ло­ве­ка, та­кие как DNAH1, от­вет­ствен­ны ме­нее чем за 45% слу­ча­ев это­го со­сто­я­ния. Ме­ха­низ­мы па­то­ге­не­за ге­не­ти­че­ски необъ­яс­ни­мых ММАЖ тре­бу­ют даль­ней­ше­го изу­че­ния. Здесь мы про­во­ди­ли ге­не­ти­че­ские ана­ли­зы пу­тём се­кве­ни­ро­ва­ния це­ло­го эк­зо­ма и срав­ни­тель­ной ге­ном­ной ги­бри­ди­за­ции це­ло­го ге­но­ма в мно­го­цен­тро­вой ко­гор­те 30 ки­тай­ских муж­чин на­цио­наль­но­сти хань с ММАЖ. Сре­ди них, 12 слу­ча­ев не мог­ли быть объ­яс­не­ны с точ­ки зре­ния ге­не­ти­ки без сов­па­де­ний ни с од­ним из ММАЖ-ас­со­ци­и­ро­ван­ных ге­нов. Ин­те­рес­но, что мы иден­ти­фи­ци­ро­ва­ли ге­те­ро­зи­гот­ные му­та­ции в CFAP43 у трёх па­ци­ен­тов и го­мо­зи­гот­ную му­та­цию со сдви­гом рам­ки счи­ты­ва­ния в CFAP44 у од­но­го па­ци­ен­та. Все из этих ре­цес­сив­ных му­та­ций бы­ли уна­сле­до­ва­ны от ге­те­ро­зи­гот­ных но­си­те­лей, но от­сут­ство­ва­ли у 984 лиц ки­тай­ской на­цио­наль­но­сти хань из трёх кон­троль­ных по­пуля­ций. CFAP43 и CFAP44, ко­ди­ру­ю­щие два бел­ка, ас­со­ци­и­ро­ван­ных с рес­нич­ка­ми и жгу­ти­ка­ми (CFAP), спе­ци­фич­но или пред­по­чти­тель­но экс­прес­си­ру­ют­ся в яич­ках. Ис­поль­зуя тех­но­ло­гию CRISPR/Cas9, мы про­из­ве­ли две но­ка­ут-мо­де­ли с от­сут­стви­ем мы­ши­но­го ор­то­ло­га Cfap43 или Cfap44. За­слу­жи­ва­ет вни­ма­ния, что сам­цы-мы­ши с от­сут­стви­ем Cfap43 и Cfap44 име­ли фе­но­тип ММАЖ, то­гда как та­кие же сам­ки бы­ли фер­тиль­ны. На­ши экс­пе­ри­мен­таль­ные на­блю­де­ния на лю­дях и жи­вот­ных мо­де­лях до­ста­точ­но до­сто­вер­но пред­по­ла­га­ют, что би­ал­лель­ные му­та­ции как в CFAP43, так и в CFAP44, мо­гут вы­зы­вать ано­ма­лии жгу­ти­ков спер­ма­то­зо­и­дов и на­ру­шать их по­движ­ность. Даль­ней­шее изу­че­ние дру­гих CFAP-ко­ди­ру­ю­щих ге­нов у лиц с ге­не­ти­че­ски необъ­яс­ни­мы­ми ММАЖ мо­жет от­крыть но­вые ме­ха­низ­мы, ле­жа­щие в ос­но­ве фор­ми­ро­ва­ния жгу­ти­ков у спер­ма­то­зоидов.

Клю­че­вые сло­ва: CFAP43, CFAP44, CFAP65, рес­нич­ки, CGH, жгу­ти­ки, муж­ское бес­пло­дие, по­движ­ность, се­кве­ни­ро­ва­ние, спер­ма­то­зоиды.
Ан­но­тация: Му­та­ции бел­ков CFAP43 и CFAP44 при­во­дят к тя­жё­ло­му на­ру­ше­нию по­движ­но­сти спер­ма­то­зо­и­дов из-за мно­же­ствен­ной па­то­ло­гии их жгу­тиков.
Biallelic Mutations in CFAP43 and CFAP44 Cause Male Infertility with Multiple Morphological Abnormalities of the Sperm Flagella
Авторы: Tang S, Wang X, Li W, Yang X, Li Z, Liu W, Li C, Zhu Z, Wang L, Wang J, Zhang L, Sun X, Zhi E, Wang H, Li H, Jin L, Luo Y, Wang J, Yang S, Zhang F
Obstetrics and Gynecology Hospital, State Key Laboratory of Genetic Engineering at School of Life Sciences, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai 200011, China; Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC, Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Fudan University, Shanghai 200032, China; Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai 200011, China.
Department of Surgery, Medical College of Shandong University, Jinan 250012, China; Reproductive Medicine Center, Affiliated Yantai Yuhuangding Hospital of Qingdao University, Yantai 264000, China.
Center of Reproductive Medicine, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China.
Department of Andrology, Center for Men’s Health, Urologic Medical Center, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China; Department of ART, Institute of Urology, Urologic Medical Center, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200080, China.
Obstetrics and Gynecology Hospital, State Key Laboratory of Genetic Engineering at School of Life Sciences, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai 200011, China.
Genesky Biotechnologies Inc., Shanghai 200120, China.
Center for Reproduction and Genetics, Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Suzhou 215002, China.
Jinghua Hospital, Shenyang Eastern Medical Group, Shenyang 110005, China.
Obstetrics and Gynecology Hospital, State Key Laboratory of Genetic Engineering at School of Life Sciences, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai 200011, China; Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC, Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Fudan University, Shanghai 200032, China.
Research Center for Medical Genomics, Ministry of Education Key Laboratory of Medical Cell Biology, College of Basic Medical Science, China Medical University, Shenyang 110122, China.
Department of Medical Genetics and Molecular Diagnostic Laboratory, Shanghai Children’s Medical Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200127, China.
Center for Reproduction and Genetics, Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University, Suzhou 215002, China. Electronic address: drim2004@126.com.
Obstetrics and Gynecology Hospital, State Key Laboratory of Genetic Engineering at School of Life Sciences, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai 200011, China; Key Laboratory of Reproduction Regulation of NPFPC, Collaborative Innovation Center of Genetics and Development, Fudan University, Shanghai 200032, China; Shanghai Key Laboratory of Female Reproductive Endocrine Related Diseases, Shanghai 200011, China

Журнал: Am J Hum Genet. 2017 Jun 1;100(6):854-864.
DOI: 10.1016/j.ajhg.2017.04.012.
Ав­тор пе­ре­во­да: Ша­тыл­ко Та­рас Ва­ле­рьевич