Мотив трансмембранного Bax-ингибитора – 6 (TMBIM6) защищает от цисплатин-индуцированной тестикулярной токсичности

Во­прос ис­сле­до­вания:

Участ­ву­ет ли мо­тив транс­мем­бран­но­го Bax-ин­ги­би­то­ра — 6 (TMBIM6) в мо­ле­ку­ляр­ном ме­ха­низ­ме, по­сред­ством ко­то­ро­го ци­с­пла­тин ста­но­вит­ся при­чи­ной ре­про­дук­тив­ной ток­сич­ности?

Крат­кий ответ:

TMBIM6 за­щи­ща­ет от ци­с­пла­тин-ин­ду­ци­ро­ван­ной те­сти­ку­ляр­ной ток­сич­но­сти по­сред­ством up-ре­гу­ля­ции гем-ок­си­ге­на­зы-1 (HO-1), ко­то­рая под­дер­жи­ва­ет уро­вень сте­ро­и­до­ген­ных фер­мен­тов, умень­шая ок­си­да­тив­ный стресс в эн­до­плаз­ма­ти­че­ском ре­ти­ку­лу­ме (ЭР).

Что уже из­вестно:

Ос­нов­ным ослож­не­ни­ем про­ти­во­ра­ко­вой те­ра­пии ци­с­пла­ти­ном (цис-ди­ам­мин­ди­хлор­пла­ти­на) яв­ля­ет­ся силь­ное сни­же­ние син­те­за те­сто­стерона.

Ди­зайн, объ­ем и про­дол­жи­тель­ность ис­сле­до­вания:

В груп­пах из се­ми мы­шей по­ро­ды C57BL/6J с «ди­ким» ге­но­ти­пом или с от­сут­стви­ем ге­на Tmbim6 вво­ди­лась од­но­крат­ная до­за ци­с­пла­ти­на (30 мг на 1 кг мас­сы те­ла) ин­тра­пе­ри­то­не­аль­но, а че­рез три дня про­из­во­дил­ся сбор об­раз­цов тка­ни яи­чек и сы­во­рот­ки. Ча­сти мы­шей с от­сут­стви­ем ге­на Tmbim6 с по­мо­щью лен­ти­ви­ру­са вос­ста­но­ви­ли экс­прес­сию это­го ге­на, и они бы­ли про­ана­ли­зи­ро­ва­ны для то­го, что­бы убе­дить­ся, что его функ­ция бы­ла вос­ста­нов­ле­на. Ли­ния мы­ши­ных кле­ток Лей­ди­га TM3 с ги­пе­р­экс­прес­си­ей Tmbim6 бы­ла под­верг­ну­та воз­дей­ствию ци­с­пла­ти­на in vitro.

Участ­ни­ки / ма­те­ри­а­лы, усло­вия, методы:

По­сле сбо­ра об­раз­цов сы­во­ро­точ­ный уро­вень те­сто­сте­ро­на, вес и струк­ту­ра яи­чек срав­ни­ва­лись меж­ду груп­па­ми. Бы­ли про­из­ве­де­ны: ко­ли­че­ствен­ная ПЦР, им­му­ноблот­тинг, тест-си­сте­ма на АФК, ана­лиз ак­тив­но­сти HO-1 и кар­бо­ни­ли­ро­ва­ние про­те­ин-ди­суль­фид-изо­ме­ра­зы (ПДИ).

Ос­нов­ные ре­зуль­та­ты и вли­я­ние слу­чай­ности:

Фос­фо­про­те­ин­ки­на­за B (p-Akt), род­ствен­ный ядер­но­му эритро­ид-фак­то­ру-2 (NFE2) фак­тор-2 (Nrf2), его про­из­вод­ный ген­ный про­дукт HO-1, уров­ни фер­мен­тов, свя­зан­ных с син­те­зом те­сто­сте­ро­на, вклю­чая сте­ро­и­до­ген­ный ост­рый ре­гу­ля­тор­ный бе­лок (StAR) (фер­мент, огра­ни­чи­ва­ю­щий ско­рость син­те­за те­сто­сте­ро­на), бы­ли зна­чи­тель­но экс­прес­си­ро­ва­ны в при­сут­ствии Tmbim6 и со­хра­ня­лись по­сле ле­че­ния ци­с­пла­ти­ном. Чрез­мер­ное по­ст­транс­ля­ци­он­ное окис­ле­ние про­те­ин-ди­суль­фид-изо­ме­ра­зы (ПДИ), из­ме­нён­ная склад­ча­тая ём­кость и на­коп­ле­ние АФК, и стресс ЭР так­же сни­жа­лись в при­сут­ствии Tmbim6. Бо­лее вы­со­кие уров­ни ЭР-стрес­са и ги­пер­кар­бо­ни­ли­ро­ва­ния бел­ков по­сле­до­ва­тель­но на­блю­да­лись у мы­шей с от­сут­стви­ем ге­на Tmbim6 по срав­не­нию с мы­ша­ми с «ди­ким» ге­но­ти­пом. У мы­шей с ис­ход­но не­функ­ци­о­ни­ру­ю­щим ге­ном Tmbim6 с экс­прес­си­ей, вос-ста­нов­лен­ной с по­мо­щью лен­ти­ви­ру­са, был вос­ста­нов­лен вы­ше­опи­сан­ный фе­но­тип. Кро­ме то­го, за­щит­ная роль Tmbim6 про­тив те­сти­ку­ляр­ной ток­сич­но­сти бы­ла ста­биль­но про­де­мон­стри­ро­ва­на у ли­нии кле­ток Лей­ди­га TM3 (клет­ки, про­ду­ци­ру­ю­щие те­сто­сте­рон) с ги­пе­р­экс­прес­си­ей Tmbim6. Мы за­клю­чи­ли, что Tmbim6 за­щи­ща­ет от ци­с­пла­тин-ин­ду­ци­и­ро­ван­ной те­сти­ку­ляр­ной ток­сич­но­сти, ин­ду­ци­руя HO-1 и улуч­шая склад­ча­тую ём­кость ЭР.

Огра­ни­че­ния, при­чи­ны для осто­рож­ности:

Это ис­сле­до­ва­ние про­во­ди­лось с ис­поль­зо­ва­ни­ем ко­рот­ко­го 3-днев­но­го ре­жи­ма ле­че­ния ци­с­пла­ти­ном. По­это­му ре­зуль­та­ты не­об­хо­ди­мо осто­рож­но ин­тер­пре­ти­ро­вать в от­но­ше­нии хро­ни­че­ской ток­сич­но­сти, свя­зан­ной с ци­с­пла­ти­ном. Кро­ме то­го, для опре­де­ле­ния кли­ни­че­ской зна­чи­мо­сти ро­ли TMBIM6 не­об­хо­ди­мы даль­ней­шие ис­сле­до­ва­ния по те­сти­ку­ляр­но­му раку.

Бо­лее ши­ро­кие вы­во­ды из по­лу­чен­ных ре­зуль­татов:

Свя­зан­ный с ци­с­пла­ти­ном ЭР-стресс и дис­ба­ланс окис­ли­тель­но-вос­ста­но­ви­тель­ных про­цес­сов мо­гут быть при­част­ны к ме­ха­низ­мам ток­сич­но­сти, свя­зан­ной с про­ти­во­ра­ко­вой те­рапией.

Фи­нан­си­ро­ва­ние ис­сле­до­ва­ния / кон­фликт ин­те­ресов:

Это ис­сле­до­ва­ние бы­ло под­дер­жа­но На­ци­о­наль­ным ис­сле­до­ва­тель­ским фон­дом Ко­реи (2015R1A2A1A13001849). Кон­флик­тов ин­те­ре­сов нет.

Клю­че­вые сло­ва:

TMBIM6, ци­с­пла­тин, HO-1, ЭР-ОВП, ЭР-стресс, те­сти­ку­ляр­ная ток­сич­ность.

Аннотация:

Вы­яв­лен ген, опре­де­ля­ю­щий вы­ра­жен­ность го­на­до­ток­сич­но­го эф­фек­та хи­мио­пре­па­ра­тов на ос­но­ве платины.
Transmembrane BAX Inhibitor Motif-6 (TMBIM6) protects against cisplatin-induced testicular toxicity

Авторы: Hyun-Kyoung Kim, Raj Kumar Yadav, Kashi Raj Bhattarai ,Han-Wool Jung, Hyung-Ryong Kim, Han-Jung Chae
Department of Pharmacology and Institute of New Drug Development, Chonbuk National University, Jeonju 54689, Republic of Korea
Журнал: Human Reproduction, Volume 33, Issue 3, 1 March 2018, Pages 378–389
DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dex381
Ссылка на источник