Связь тиопуринов с мужской фертильностью и их воздействие на потомство по отцовской линии: систематический обзор и мета-анализ

Ак­ту­аль­ность

Тио­пу­ри­ны ши­ро­ко ис­поль­зу­ют­ся как им­му­но­су­прес­сив­ные аген­ты. В боль­ших до­зах они пре­пят­ству­ют син­те­зу пу­ри­нов и счи­та­ют­ся по­тен­ци­аль­но опас­ны­ми для спер­ма­то­ге­не­за и, со­от­вет­ствен­но, для фер­тиль­но­сти муж­чи­ны и его потом­ства. Од­на­ко, чёт­кая связь меж­ду вли­я­ни­ем тио­пу­ри­нов и муж­ской фер­тиль­но­стью и без­опас­но­стью ре­про­дук­ции, ес­ли та­ко­вая име­ет­ся, до сих пор пло­хо изучена.

Це­ли и обос­но­вание

Цель это­го об­зо­ра — си­сте­ма­ти­че­ское сум­ми­ро­ва­ние и ме­та-ана­лиз име­ю­щих­ся дан­ных, по­лу­чен­ных из ис­сле­до­ва­ний на жи­вот­ных и с уча­сти­ем че­ло­ве­ка, от­но­си­тель­но вли­я­ния кон­так­та с тио­пу­ри­на­ми на фер­тиль­ность и без­опас­ность за­ча­тия у муж­чин и их по­томков.

Ме­то­ды ис­сле­до­вания

Си­сте­ма­ти­че­ский по­иск ли­те­ра­ту­ры по ба­зам дан­ных MEDLINE и EMBASE про­во­дил­ся с ис­поль­зо­ва­ни­ем ком­би­на­ции реле­вант­ных тер­ми­нов, та­ких как «тио­пу­ри­ны», «рож­да­е­мость», «за­ча­тие», «ре­про­дук­ция», «ка­че­ство спер­мы» и «ис­хо­ды по рож­да­е­мо­сти» в со­че­та­нии с «муж­чи­на», «муж­чи­ны», «отец» и «от­цов­ство». По­иск не огра­ни­чи­вал­ся ис­клю­чи­тель­но ис­сле­до­ва­ни­я­ми с уча­сти­ем лю­дей, как и ти­пом бо­лез­ни или ка­кой-то кон-крет­ной па­то­ло­ги­ей, для то­го, чтобы со­брать все ис­сле­до­ва­ния, ка­са­ю­щи­е­ся этой те­мы. Все опуб­ли­ко­ван­ные ста­тьи о тио­пу­ри­нах и муж­ской фер­тиль­но­сти, на­пи­сан­ные на ан­глий­ском язы­ке и опуб­ли­ко­ван­ные не поз­же мая 2017 го­да, бы­ли про­ве­ре­ны на пред­мет при­год­но­сти. Ру­ко­во­дя­щие прин­ци­пы GRADE ис­поль­зо­ва­лись для оцен­ки ка­че­ства до­ка­за­тель­ной ба­зы во вклю­чён­ных статьях.

Ре­зультаты

В этот об­зор бы­ло вклю­че­но 28 ис­сле­до­ва­ний (вклю­чая 14 об­сер­ва­ци­он­ных ис­сле­до­ва­ний с уча­сти­ем лю­дей), а шесть из них бы­ли вклю­че­ны в ме­та-ана­лиз. У раз­лич­ных гры-зу­нов тио­пу­ри­ны от­ри­ца­тель­но вли­я­ли на гер­ми­наль­ные клет­ки (при до­зе в 2–20 раз вы­ше эк­ви­ва­лент­ной че­ло­ве­че­ской до­зе). В ис­сле­до­ва­ни­ях с уча­сти­ем лю­дей те­ра­пия тио-пу­ри­на­ми не име­ла свя­зи с на­ру­ше­ни­ем функ­ции яи­чек или ка­че­ством спер­мы у 83 муж­чин с раз­лич­ны­ми ос­нов­ны­ми за­боле­ва­ни­я­ми. В об­щей слож­но­сти во всех ис­сле­до­ва­ни­ях у 53 из 975 по­том­ков бы­ли врож­дён­ные ано­ма­лии (5.4%; рас­про­стра­нён­ность в об­щей по­пуля­ции — 3%), воз­мож­но, яв­ля­ю­щи­е­ся след­стви­ем кон­так­та от­ца с тио­пу­ри­на­ми. Риск врож­дён­ных ано­ма­лий не был зна­чи­тель­но уве­ли­чен по срав­не­нию с потом­ством от от-цов, не кон­так­ти­ро­вав­ших с тио­пу­ри­на­ми (4.7%) (со­по­став­лен­ное от­но­ше­ние ве­ро­ят­но­стей — 1.32, 95%-ый до­ве­ри­тель­ный ин­тервал 0.75— 2.34).

Бо­лее ши­ро­кие выводы:

Тио­пу­ри­ны ока­зы­ва­ют спер­ма­то­ток­си­че­ское дей­ствие у гры­зу­нов. У лю­дей об­щие дан­ные огра­ни­че­ны и по­лу­че­ны из ис­сле­до­ва­ний с недо­ста­точ­ной ста­ти­сти­че­ской мощ­но­стью и, сле­до­ва­тель­но, не поз­во­ля­ют дать за­клю­че­ния в от­но­ше­нии воз­мож­ных эф­фек­тов тио­пу­ри­нов на спер­ма­то­ге­нез или здо­ро­вье по­том­ков при кон­так­те от­ца с тио­пу­ри­на­ми. Бо­лее круп­ные эпи­де­мио­ло­ги­че­ские ис­сле­до­ва­ния, оце­ни­ва­ю­щие без­опас­ность тио­пу­ри­нов в от­но­ше­нии муж­ской фер­тиль­но­сти и здо­ро­вья потом­ства у муж­чин, яв­ля­ют­ся обя­за­тель­ны­ми для адек­ват­но­го кон­суль­ти­ро­ва­ния па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих ле­че­ние тио­пу­ри­на­ми и же­ла­ю­щих за­чать ре­бёнка.

Аннотация:

Ис­хо­дя из ана­ли­за огра­ни­чен­но­го объ­ё­ма дан­ных, тио­пу­ри­но­вые пре­па­ра­ты не ока­зы­ва­ют вли­я­ния на фер­тиль­ность муж­чин и со­сто­я­ние здо­ро­вья у их по­том­ков, хо­тя этот ре­зуль­тат тре­бу­ет под­твер­ждения.
The associations of thiopurines with male fertility and paternally exposed offspring: a systematic review and meta analysis

Авторы: Melek Simsek, Cornelis B Lambalk, Janneke A Wilschut, Chris J J Mulder, Nanne K H de Boer
Department of Gastroenterology and Hepatology, VU University Medical Centre (VUmc), PO Box 7075, 1081 HZ, Amsterdam, The Netherlands
Журнал: Human Reproduction Update, Volume 24, Issue 2, 1 March 2018, Pages 192–206
DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmx034
Ссылка на источник