Предзачаточная концентрация фталатов в моче и профиль метилирования ДНК сперматозоидов у мужчин, вступающих в протокол ЭКО: поперечное исследование

Во­прос ис­сле­до­вания:

Име­ет­ся ли связь меж­ду ре­ги­о­на­ми с диф­фе­рен­ци­аль­ным ме­ти­ли­ро­ва­ни­ем (РДМ) в спер­ма­то­зо­и­дах и пред­за­ча­точ­ным уров­нем фта­ла­тов и за­ме­сти­те­лей фта­ла­тов у муж­чин, всту­па­ю­щих в про­то­кол ЭКО?

Крат­кий ответ:

Де­сять ме­та­бо­ли­тов фта­ла­та бы­ли ас­со­ци­и­ро­ва­ны с 131 РДМ в спер­ма­то­зо­и­дах, ко­то­рые бы­ли обо­га­ще­ны ге­на­ми, свя­зан­ны­ми с ро­стом и раз­ви­ти­ем, дви­же­ни­ем кле­ток и струк­ту­рой ци­тос­келета.

Что уже из­вестно:

Несколь­ко фта­лат­ных со­еди­не­ний и их ме­та­бо­ли­ты из­вест­ны как эн­до­крин­ные диз­рап­те­ры и яв­ля­ют­ся за­гряз­ни­те­ля­ми окру­жа­ю­щей сре­ды. В ис­сле­до­ва­ни­ях на гры­зу­нах со­об­ща­ет­ся, что пре­на­таль­ный кон­такт с фта­ла­та­ми ин­ду­ци­ру­ет по­яв­ле­ние РДМ спер­ма­то­зо­и­дов, но пред­за­ча­точ­ное вли­я­ние фта­ла­тов на ме­ти­ли­ро­ва­ние ДНК спер­ма­то­зо­и­дов у лю­дей неиз­вестно.

Ди­зайн, объ­ём и про­дол­жи­тель­ность ис­сле­до­вания:

По­ис­ко­вое пе­ре­крёст­ное ис­сле­до­ва­ние с уча­сти­ем 48 муж­чин из «Sperm Environmental Epigenetics and Development Study» (SEEDS).

Участ­ни­ки / ма­те­ри­а­лы, усло­вия, методы:

Пер­вые 48 пар сда­ли об­ра­зец мо­чи в тот же са­мый день, ко­гда сда­ва­ли об­ра­зец спер­мы для об­ра­бот­ки. Ме­ти­ли­ро­ва­ние ДНК спер­мы оце­ни­ва­лось тест-си­сте­мой «HumanMethylation 450 K». Из­ме­ря­лись кон­цен­тра­ции 17 мо­че­вых фта­ла­тов и ме­та­бо­ли­та ди­и­зо­но­ни­л­эфи­ра 1,2-цик­ло­гек­сан­ди­кар­бо­но­вой кис­ло­ты (DINCH) в об­раз­це мо­чи. Ал­го­ритм «A-clust» ис­поль­зо­вал­ся для опре­де­ле­ния ко­ре­гу­ли­ру­е­мых ре­ги­о­нов. РДМ, ас­со­ци­и­ро­ван­ные с кон­цен­тра­ци­ей ме­та­бо­ли­тов в мо­че, бы­ли вы­яв­ле­ны с по­мо­щью ли­ней­ных мо­де­лей с кор­рек­ци­ей по уров­ню лож­но­по­ло­жи­тель­ных ре­зуль­та­тов (ЛПР).

Ос­нов­ные ре­зуль­та­ты и вли­я­ние слу­чай­ности:

С учё­том воз­рас­та, ИМТ и ак­тив­но­го ку­ре­ния 131 РДМ бы­ли ас­со­ци­и­ро­ва­ны как ми­ни­мум с од­ним мо­че­вым ме­та­бо­ли­том. Боль­шин­ство РДМ спер­ма­то­зо­и­дов бы­ли ас­со­ци­и­ро­ва­ны с ан­ти­ан­дро­ген­ны­ми ме­та­бо­ли­та­ми, та­ки­ми как мо­но(2-эти­л­гек­сил)фта­лат (МЭГФ, n = 83), мо­но(2-этил-5-ок­со­гек­сил)фта­лат (МЭОГФ, n = 16), мо­но-n-бу­тил­фта­лат (МБФ, n = 22) и цик­ло­гек­сан-1,2-ди­кар­бо­но­вая кис­ло­та-мо­но­карбок­си­и­зоок­тил (ЦДМИ, n=7).

РДМ бы­ли обо­га­ще­ны в длин­ных неко­ди­ру­ю­щих РНК, а так­же в ре­ги­о­нах, близ­ким к ко­ди­ру­ю­щим об­ла­стям. Функ­цио­наль­ный ана­лиз РДМ по­ка­зал обо­га­ще­ние ге­нов, свя­зан­ных с ро­стом и раз­ви­ти­ем, а так­же с кле­точ­ной функ­ци­ей и её под­дер­жа­ни­ем. На­ко­нец, 13% РДМ спер­ма­то­зо­и­дов бы­ли об­рат­но свя­за­ны с вы­со­ким ка­че­ством эм­бри­о­нов на ста­дии бла­сто­ци­сты по­сле ЭКО.

Огра­ни­че­ния, при­чи­ны для осто­рож­ности:

На­ша скром­ная по раз­ме­ру вы­бор­ка вклю­ча­ла толь­ко 48 муж­чин, и необ­хо­ди­мы до­пол­ни­тель­ные бо­лее круп­ные ис­сле­до­ва­ния, чтобы под­твер­дить ре­зуль­та­ты на­ших на­блю­де­ний. Недиф­фе­рен­ци­аль­ная гра­да­ция кон­так­та с хи­ми­ка­та­ми вы­зы­ва­ет со­мне­ния, так как ана­лиз мо­чи со­би­рал­ся лишь од­но­кратно.

Бо­лее ши­ро­кие вы­во­ды из по­лу­чен­ных ре­зуль­татов:

На­сколь­ко нам из­вест­но, это пер­вое ис­сле­до­ва­ние, в ко­то­ром со­об­ща­ет­ся, что пред­за­ча­точ­ная кон­цен­тра­ция ме­та­бо­ли­тов фта­ла­тов в мо­че свя­за­на с ме­ти­ли­ро­ва­ни­ем ДНК спер­ма­то­зо­и­дов у лю­дей. Эти ре­зуль­та­ты сви­де­тель­ству­ют о том, что усло­вия окру­жа­ю­щей сре­ды у взрос­лых бу­ду­щих от­цов мо­гут вли­ять на эпи­ге­не­ти­че­ское пе­ре­про­грам­ми­ро­ва­ние во вре­мя спер­ма­то­ге­не­за, что, в свою оче­редь, ска­жет­ся на раз­ви­тии потом­ства в ран­нем воз­расте.

Финан­си­ро­ва­ние ис­сле­до­ва­ния / кон­фликт ин­те­ресов:

Ис­сле­до­ва­ние бы­ло спон­си­ро­ва­но гран­том К22-ES023085 На­цио­наль­но­го ин­сти­ту­та по изу­че­нию са­ни­тар­но­го со­сто­я­ния окру­жа­ю­щей сре­ды. Кон­флик­тов ин­те­ре­сов нет.

Preconception urinary phthalate concentrations and sperm DNA methylation profiles among men undergoing IVF
Авторы: Haotian Wu, Molly S Estill, Alexander Shershebnev, Alexander Suvorov, Stephen A Krawetz, Brian W Whitcomb, Holly Dinnie, Tayyab Rahil Cynthia K Sites, J Richard Pilsner
Department of Environmental Health Sciences, School of Public Health and Health Sciences, University of Massachusetts
Human Reproduction, Volume 32, Issue 11, 1 November 2017, Pages 2159–2169
DOI: 10.1093/humrep/dex283
Ан­но­тация:
Кон­такт бу­ду­ще­го от­ца с эн­до­крин­ны­ми диз­рап­те­ра­ми мо­жет по­вли­ять на це­лост­ность ДНК спер­ма­то­зо­и­дов и здо­ро­вье потомства.