Признаки метаболического синдрома в позднем подростковом периоде ассоциированы с нарушением функции яичек в 20 лет

Первые признаки метаболических нарушений, которые в будущем способны привести к мужскому бесплодию, появляются уже в 17 лет.

Вопрос исследования

Ассоциированы ли ранние признаки метаболических нарушений в позднем подростковом периоде с признаками нарушения функции яичек за много лет до того, как большинство мужчин начинает стремиться к отцовству?

Краткий ответ

Подростки с признаками метаболических нарушений в 17 лет или инсулинорезистентностью (ИР) в 20 лет имеют нарушения функции яичек и изменённые уровни гормонов по сравнению с теми, у кого метаболических нарушений не было.

Что уже известно

Противоречивые данные указывают на то, что наблюдаемое в последнее время ухудшение сперматогенеза потенциально связано с влиянием окружающей среды, но точная его причина остаётся непонятной. Сопутствующее повышение частоты ожирения и диабета предполагает, что факторы образа жизни могут вносить вклад в это ухудшение функции яичек.

Несмотря на то, что ожирение ассоциировано с нарушением функции яичек в некоторых исследованиях, остаётся непонятным, является ли оно просто признаком или причиной плохого состояния метаболизма. Если метаболические нарушения наблюдаются уже в подростковом периоде до развития ожирения, это может предполагать, что метаболические нарушения являются предшественником нарушения функции яичек.

Дизайн, объём и продолжительность исследования

Исследование «Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study» является продольным исследованием с участием детей, рождённых в 1989–1991 гг., которым с рождения регулярно проводилось тщательное физикальное обследование (1454 младенцев мужского пола). В 17 лет 490 мальчиков подверглись ультразвуковому исследованию печени, оценке уровня цитокинов в сыворотке крови (n = 520) и оценке метаболизма (n = 544).

Повторная оценка метаболизма проводилась в 20 лет (n = 608). Исследование яичек проводилось в 20 лет; у 609 оценивался уровень репродуктивных гормонов, 404 подверглись ультразвуковому исследованию яичек и 365 сдали спермограмму.

Участники / материалы, условия, методы

Объём яичек оценивался с помощью ультрасонографии, а спермограмма оценивалась по руководству Всемирной организации здравоохранения. Концентрации ЛГ, ФСГ и ингибина B (инг-B) в сыворотке определялись с помощью иммунологической тест-системы и жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

В 17 лет выполнялось ультразвуковое исследование печени, чтобы определить наличие неалкогольного жирового гепатоза (НАЖГ), а сыворотка оценивалась на уровень цитокинов интерлейкина-18 и растворимых рецепторов фактора некроза опухоли 1 и 2 (sTNFR1, sTNFR2).

В 17 и 20 лет образцы крови, взятые натощак, анализировались на предмет содержания в сыворотке печёночных ферментов, инсулина, глюкозы, триглицеридов (ТГ), общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности и липопротеидов низкой плотности, высокочувствительного C-реактивного белка и мочевой кислоты.

Выполнялся подсчёт оценки гомеостатической модели (HOMA), а ИР определялась по критерию HOMA > 4. Собирались антропометрические данные, а для определения сухой массы и общей массы жира выполнялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия.

Поскольку ожидается, что в столь молодом возрасте частота метаболического синдрома будет низкой, то применялся двухэтапный кластерный анализ с использованием окружности талии, ТГ, инсулина и систолического давления для определения чёткой группы повышенного риска с характеристиками, соответствующими метаболическому синдрому и повышенному кардиометаболическому риску.

Основные результаты и влияние случайности

Подростки мужского пола с повышенным кардиометаболическим риском в 17 лет имели меньшую сывороточную концентрацию тестостерона (медиана: 4.0 против 4.9 нг/мл) и инг-B (193.2 против 221.9 пг/мл) (P < 0.001 для обоих факторов) по сравнению с теми, кто был в кластере низкого метаболического риска.

Мужчины с ультрасонографическими признаками НАЖГ (n = 45, 9.8%) имели меньшее количество сперматозоидов (медиана: 68.0 против 126.00 млн, P = 0.044), тестостерона (4.0 против 4.7 нг/мл, P = 0.005) и инг-B (209.1 против 218.4 пг/мл, P = 0.032) по сравнению с мужчинами без НАЖГ.

Мужчины с более высокой концентрацией sTNFR1 в 17 лет имели меньшее количество сперматозидов и меньшую сывороточную концентрацию инг-B, повышение ЛГ и ФСГ (P < 0.05 после коррекции по возрасту, ИМТ, воздержанию и анамнестическим указаниям на крипторхизм, варикоцеле, курение сигарет, употребление алкоголя и наркотиков), по сравнению с теми, у кого не был повышен уровень sTNFR1.

Мультивариабельный регрессионный анализ со взвешиванием по искажающим факторам продемонстрировал, что мужчины в кластере высокого метаболического риска в 20 лет имели меньший сывороточный уровень тестостерона и инг-B (P = 0.003 и P = 0.001 соответственно). Индекс HOMA > 4 был ассоциирован с меньшим уровнем тестостерона в сыворотке крови (P < 0.001) и меньшим уровнем инг-B (P = 0.010) с повышением сывороточного уровня ФСГ (P = 0.015).

Ограничения и причины для осторожности

Это исследование ограничено объёмом выборки и множественными сравнениями, а причинно-следственную связь нельзя доказать результатами обсервационного исследования. Из-за 3-летнего интервала между некоторыми метаболическими оценками и изучением тестикулярной функции мы не можем исключить искажения результатов исследования из-за того, что у некоторых участников тестикулярные функции не до конца созрели к 17 годам.

Более широкие выводы из полученных результатов

Независимо от причинно-следственной связи, результаты нашего исследования важны тем, что у значимого меньшинства мужчин до стремления к реализации репродуктивной функции уже отмечаются признаки метаболических нарушений и ухудшения функции яичек. Особо стоит отметить наличие НАЖГ в 17 лет, которое хотя и присутствовало лишь у малой части мужчин, но было ассоциировано практически с 50%-ным снижением выработки сперматозоидов в 20 лет, и то, что наличие ИР в 20 лет было ассоциировано со сниженным на 20% объёмом яичек.

Финансирование исследования / конфликт интересов

Это исследование было поддержано NHMRC Австралии (гранты 634457, 35351417 и 403981) и получило поддержку от Raine Medical Research Foundation, The Telethon Kids Institute, University of Western Australia, Women and Infants Research Foundation, Curtin University и Edith Cowan University. D.A.D., J.E.D., N.M., L.A.A., R.-C.H., T.A.M., J.K.O., L.J.B. конфликта интересов не имеют. R.J.H. является медицинским директором Fertility Specialists of Western Australia, имеет легальные интересы в Western IVF, получал грантовую поддержку от MSD, Merck-Serono и Ferring Pharmaceuticals. RMcL имеет легальные интересы в Monash IVF Group. R.J.N. имеет легальные интересы в FertilitySA, получал грантовую поддержку от Merck Serono и Ferring Pharmaceuticals. D.J.H. получал грантовую поддержку для учреждения (но без личного дохода) для инициируемых исследователями работ по оценке фармакологии тестостерона от Lawley и Besins Healthcare, давал экспертные заключения в судебных делах по допингу и применению тестостерона.

R J Hart, D A Doherty, T A Mori, L A Adams, R -C Huang, N Minaee, D J Handelsman, R McLachlan, R J Norman, J E Dickinson, J K Olynyk, L J Beilin

Human Reproduction, March 2019, Volume 34, Issue 3, Pages 389–402

DOI: 10.1093/humrep/dey371